Подякувати Студентському архіву довільною сумою
Admin
26.02.2023 12:38
Дякуємо, що користуєтесь нашим архівом!
ОТРУЙНI РЕЧОВИНИ НЕРВОВО-ПАРАЛIТИЧНОЇ ДIЇ.
Інформація про навчальний заклад
ВУЗ:
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького
Інститут:
Не вказано
Факультет:
Не вказано
Кафедра:
Не вказано
Інформація про роботу
Рік:
2024
Тип роботи:
Лекція
Предмет:
Токсикологія
Частина тексту файла (без зображень, графіків і формул):
ОТРУЙНI РЕЧОВИНИ НЕРВОВО-ПАРАЛIТИЧНОЇ ДIЇ
До отруйних речовин нервово-паралітичної або антихолінестеразної дії відносяться високотоксичні органічні сполуки з класу ефірів та кислот фосфору — фосфорорганічні отруйні речовини (ФОР). Вони займають особливе місце серед відомих в наш час і прийнятих на озброєння отруйних речовин. Будучи типовими представниками отруйних речовин смертельної дії, вони призначені для масового ураження військ та населення на значних за площею територіях.
Вперше ФОР були синтезовані Тенаром в 1846 р., а в 1932 р. Ланге та Крюгер опублікували дані про надзвичайно високу токсичність їх парів для людини. В 1934 р. в Німеччині під керівництвом Шрадера почались широкі дослідження по отриманню на основі цих сполук ефективних інсектицидів. Було синтезовано і вивчено більше 2-ох тисяч ФОР.
Одночасно з синтезом нових інсектицидів велика увага приділялась отриманню бойових отруйних речовин. В результаті досліджень в цьому напрямку в 1937 р. в лабораторіях концерна “I.Г. Фарбеніндустрі” Шрадером був отриманий табун. В кількості одного кілограма ця отрута була передана для випробувань військовому міністерству Німеччини. В 1938 році Шрадером в цій же лабораторії синтезований зарін, який через рік також опинився на озброєнні вермахту. Ще більш токсична отруйна речовина — зоман — до закінчення II світової війни знаходилась в стадії лабораторних досліджень.
Одночасно і незалежно від Німеччини інтенсивні дослідження бойових отруйних речовин із числа фосфорорганічних сполук проводились в Англії, США і СРСР.
В 1945 р. американська армія захопила у свої руки наукові розробки “I.Г. Фарбеніндустрі”, а в 1960 р. у США була завершена лабораторна перевірка Vі-газів, після чого вони були допущені до польових випробувань.
Висока токсичнiсть ФОР, яка проявляється при будь-яких шляхах поступання в органiзм, можливiсть застосування їх всiма засобами ураження в будь-яких клiматичних умовах, висунули їх на провідне мiсце в арсеналi хiмiчної зброї зарубiжних армiй.
Основними представниками ФОР є зарін, зоман і Vі-гази.
Зберігаючи основні якості, характерні для більшості отруйних речовин, ФОР відрізняються рядом властивостей, властивих тільки цій групі отруйних сполук.
1. Фізико-хімічні властивості ФОР
1.1. Зарін (ізопропіловий ефір метилфторфосфонової кислоти). Має наступну хімічну будову:
O OCH(CH3)
\\ /
F — P —CH3
Чистий зарін — безколірна рідина, практично без запаху. Технічний препарат має коричневий колір і слабкий фруктовий запах. Питома вага 1,094, температура кипіння біля 150о. Пари заріну приблизно в 4 рази важчі за повітря.
Зарін добре розчинний в органічних розчинниках (спирті, ацетоні, дихлор-етані та ін.), швидко всмоктується в пофарбовані та пористі поверхні, проникає в гумові вироби. У воді відбувається повільний гідроліз заріну з утворенням ізопропілового ефіру метилфосфонової кислоти та фтористого водню:
(CH3)2 — CH — O O (CH3)2 — CH — O O
\ // \ //
P + H2O P + HF
/ \ / \
CH3 F CH3 OH
Повiльний перебіг цієї реакції зумовлює тривалу хiмiчну стiйкiсть отруйної речовини в зовнiшньому середовищi. При пiдвищеннi температури i в присутності лугу гiдролiз прискорюється, що використовується для дегазацiї обмундирування, бiлизни, медичного майна шляхом кип'ятіння у водi з додаванням соди. Застосування кислот також прискорює гідроліз.
1.2. Зоман (пінаколіновий ефір метилфторфосфонової кислоти) має наступну будову:
(CH3)3C — CH — O O
/ \ //
CH3 P
/ \
CH3 F
Хімічно чистий зоман — безколірна рідина, із слабким запахом камфори. Питома вага 1,013, температура кипіння біля 170о С. Пари зоману в 6,3 рази важчі за повітря, речовина слабко летюча. Добре розчиняється у воді, орга-нічних розчинниках i ліпідах. Гідроліз із водою відбувається вкрай повільно. Як і у випадку з заріном, при гідролізі зоману утворюється фтористий водень:
(CH3)3C — (CH3)HC — O O (CH3)3C — (CH3)HCO O
\ // \ //
P + H2O P + HF
/ \ / \
CH3 F CH3 OH
Луги та аміак руйнують зоман швидко і можуть застосовуватись для дегазації цієї отруйної речовини.
1.3. Отруйні речовини із групи V-газів є холіновими ефірами або тіоефірами фосфорної кислоти приблизно із загальною формулою:
O OR
\\ /
CH3 — P — S — CH2 — CH2 — NR2
Як видно з наведеної формули, ці речовини є похідними холіну та тіохоліну, завдяки чому вони отримали загальну назву фосфорилхолінів. Найбільш відомі із них метилфторфосфорилхолін і метилетоксифосфорилтіохолін.
СH3 O С2H5O O
\ // \ //
P P
/ \ + / \ +
F O — CH2— CH2 —N(CH3)3 CH3 S — CH2— CH2 — N(CH3)3
метилоксифосфорилтіохолін метилфторфосфорилхолін
Отруйні речовини групи V є слабколеткими рідинами або кристалічними речовинами з високою температурою кипіння і великою щільністю парів, відрізняються повільною гідролізацією.
Для дегазації V-газів використовують сильні окислювачі.
2. Токсичність отруйних речовин
нервово-паралітичної дії.
ФОР є найбільш небезпечними отруйними речовинами в арсеналі хімічної зброї. Маючи надзвичайно високу токсичність, вони здатні уражати людину при будь-якому із можливих способів поступання в організм.
2.1. Токсичність заріну. Перебування в атмосфері з концентрацією 0,01 мг/л протягом 15 хвилин приводить до тяжкого отруєння. При збільшенні концентрації до 0,1 мг/л вже однієї хвилини досить для смертельного ураження. Середня смертельна доза при дії через органи дихання в умовах фізичного спокою 70 мг . хв / м3, а при виконанні фізичної роботи — 25 мг . хв / м3. При попаданні на шкіру 1-1,5 г зарину в крапельно-рідкому стані виникає важке або смертельне ураження.
Бойове використання заріну можливе як в крапельно-рідкому, так і в аерозольному станах. Внаслідок порівняно високої температури кипіння та значної щільності парів, зарін здатен досить тривалий час утримуватись на місцевості (літом до 6-10 годин), хоча в цьому відношенні значно поступається стійким отруйним речовинам.
2.2. Токсичність зоману в кілька разів переважає токсичність заріну.При попаданні зоману на шкіру в кількості 0,5-0,6г розвивається важке отруєння, що нерідко закінчується смертю ураженого. Мінімальна смер-тельна доза зоману при поступанні його через непошкоджену шкіру дорівнює 7-9 мг/кг. Дози зоману 0,02-0,04 мг/кг при пероральному поступанні і концентрації 0,02-0,03 мг/л з експозицією в 5 хвилин при інгаляційному оцінюються як смертельні (Frank, 1967).
В бойових умовах може застосовуватись в крапельно-рідкому і аеро-зольному станах. Висока температура кипіння, обмежена леткість і висока щільність парів дозволяють віднести зоман до групи стійких отруйних речовин.
2.3. Токсичність речовин із групи V-газів. Ці речовини є найотруйнішими із всіх відомих в теперішній час. Вони в десятки разів токсичніші, ніж зарін. За матеріалами Stohr (1963) при попаданні на незахищену шкіру їх абсолютно смертельна доза складає 0,1-0,01 мг/кг. При вдиханні протягом 1-3 хвилин парів (аерозолю) V-газів смертельна концентрація дорівнює 0,001 мг / л (Stohr, 1963); а CtL50 — 0,04 мг . хв / л (В.Н. Александров, 1969).
Як бойова отруйна речовина вони можуть використовуватись в аеро-зольному та крапельно-рідкому станах, а також у формі в’язких рецептур. За думкою іноземних фахівців вони є найбільш стійкими з усіх відомих отруйних речовин. У вогнищі хімічного зараження крапельно-рідка отруйна речовина з групи V-газів зберігає уражаючі властивості протягом 2-3 тижнів, а при низьких температурах і відповідних метеорологічних умовах значно довше.
Важливою відмінністю цієї групи від інших ФОР є їх стійкість у відношенні до лугів. Тому в якості дегазуючих засобів використовуються хлорактивні сполуки.
Величина смертельних токсодоз ФОР в залежності від шляхів поступання наведена в табл. 1.
Таблиця 1.
Смертельні токсодози в залежності
від шляху надходження ОР
Найменування Шлях проникнення в організм
ФОР
Інгаляційний Перкутанний Пероральний
(г . хв/м3) (мг/кг) (мг/кг)
Зарін 0,1 7 - 9 1,5
Зоман 0,03 1 - 1,5 0,5
V-гази 0,04 0,05 0,009
3. Засоби доставки та бойового використання ФОР.
Засобами доставки та бойового використання ФОР є снаряди стволової та реактивної артилерiї (зарін i V-гази), авiацiйнi хiмiчнi бомби i касети (зарін), хiмiчнi бойовi частини ракет (зарін), хiмiчнi фугаси (V-гази), виливні авіаційні прилади (V-гази, зарін), бiнарнi боєприпаси — артилерiйськi снаряди, авiацiйнi бомби (Бiг-ай), виливні авіаційні прилади (зарін - 2, V-гази - 2).
Хiмiчнi боєприпаси (прилади) в армiї США позначаються трьома зеленими кiльцями з шифром: зарін — GВ, зоман — GD, V-гази — Vx. Основний бойовий стан заріну — пара та неосiдаючий аерозоль, які уражують особовий склад iнгаляцiйним шляхом; V-газiв — дрібнодисперсний аерозоль, що уражає особовий склад тим же чином, а також грубодисперсний аерозоль i краплі V-газiв, якi дiють через шкiрнi покриви.
4. Особливості ФОР як засобів хімічного нападу.
Як вже вказувалось, ФОР завдяки ряду характерних особливостей за-ймають провідне місце серед відомих в теперішній час отруйних речовин. Ці особливості багато в чому визначають конкретні форми організації та надан-ня медичної допомоги ураженим, а тому вимагають більш детального розгляду:
1. ФОР токсичніші інших отруйних речовин. Особливо токсичні речовини з групи V-газів (див. табл. 2.). Необхідно відмітити, що їх токсичність при пероральному введенні в 10 разів вища за зарін, а при перкутантному — в 1000 разів.
Таблиця 2.
Порівняльна токсичність деяких отруйних речовин при різних
шляхах впливу на організм
(приводяться концентрації та дози, які викликають
важке або смертельне ураження)
Назва При інгаляційній дії (мг/л) При нанесенні При попаданні
отруйної Тривалість експозиції (в хвилинах) на шкіру через ШКТ
речовини 1 3 5 15 (мг/кг) (мг/кг)
ФОР:
— зарін 0,10 - 0,48 - 0,01 20 - 25 0,5
— зоман - - - 6 - 10 -
— V-гази - - - 0,05 - 0,1 -
Синільна
кислота 0,8 0,3 0,13 - 0,15 - 0,8 - 0,1
Іприт 0,35 50 2
Люізит - 0,10 - 0,25 25 - 30 -
Фосген 1,5 - 3,5 0,10 - 0,60 - -
2. На відміну від більшості інших отруйних речовин, ФОР не мають за-паху, кольору або смаку. Тому у випадку несвоєчасного попередження на-селення та особовий склад військ застосують засоби захисту із запізненням, вже при наявності відчутних симптомів отруєння.
3. За швидкістю розвитку клінічної картини отруєння ФОР можуть бути співставлені тільки з синільною кислотою.
4. На місці проникнення крапельно-рідких або пароподібних ФОР в організм відсутня місцева реакція з боку шкірних покривів.
5. Висока токсичність і легкість проникнення ФОР через шкірні покриви зумовлюють терміновість обробки зараженої шкіри дегазуючими розчинами. Ефективною є дегазація, проведена на протязі 5 хвилин після контакту з отруйною речовиною.
6. Здатність ФОР викликати бронхоспазм, бронхорею, гіпоксію і посилену салівацію обмежує можливість тривалого перебування ураженого в протигазі. Опір диханню та шкідливий простір поглиблюють гіпоксію, що несприятливо відбивається на перебізі отруєння.
7. Легкість проникнення ФОР в організм, обмеженість терміну пере-бування в протигазі, а також стрімкість перебігу отруєння диктують необхідність термінової евакуації всіх уражених із вогнища хімічного ураження.
Розглянуті особливості групи ФОР в значній мірі визначають характер заходів по захисту населення та особового складу військ від ураження та збереження життя потерпілим.
5. Характеристика вогнищ ураження ФОР.
Базуючись на фізико-хімічних і токсичних властивостях, ФОР створюють вогнища ураження, для яких є характерним:
— великий масштаб,
— стійкість на місцевості;
— тривале зараження території і приземного шару атмосфери як в районі безпосереднього випадання отруйних речовин, так і за ходом поширення зараженої хмари;
— виключно висока токсичність ФОР;
— велика швидкість розвитку інтоксикації;
— одномоментність ураження значного відсотка особового складу частини чи підрозділу;
— відсутність вираженої місцевої реакції шкіри і слизових оболонок в момент контакту з отруйною речовиною;
— поява великої кількості санітарних втрат;
— виникнення значного числа важкоуражених, тривалість життя яких при відсутності своєчасної, ефективної медичної допомоги не перевищує однієї години з моменту виникнення клініки отруєння;
— необхідність проведення часткової санітарної обробки уражених у вогнищі, при виході з вогнища і перед поступанням на етапи медичної евакуації;
— відсутність резерву часу у медичної служби для маневру силами та засобами при організації робіт по ліквідації наслідків застосування противником хімічної зброї;
— необхідність надання ефективної медичної допомоги у вогнищі і на етапах медичної евакуації у встановлені оптимальні терміни;
— необхідність евакуації уражених з вогнища хімічного зараження переважно мінімальною кількістю рейсів всіх доступних видів транспорту;
— можливість виникнення несприятливої санітано-гігієнічної обстановки у вогнищі.
Таким чином, можна зробити висновок, що вогнище зараження ФОР буде стійким, ураження буде відбуватись швидкодіючою отруйною речовиною, всіма можливими шляхами її проникнення, що зумовлюватиме ряд ускладнень в організації та проведенні лікувально-евакуаційних та лікувально-профі-лактичних заходів медичною службою військ.
6. Механізм дії ФОР.
ФОР відносяться до типових антихолінестеразних речовин, дія яких по-в’язана з припиненням ферментативного гідролізу ацетилхоліну, що здійснює передачу нервових імпульсів в холінергічних синапсах. Для розуміння дії ФОР на організм необхідно знати сучасні дані про будову та функції синапсів і про роль ацетилхоліну в процесах синаптичної передачі нервових імпульсів.
6.1.Сучасні погляди на механізм синаптичної передачі нервових імпульсів. Структури, в яких здійснюється функціональний контакт між двома нервовими клітинами, називаються синапсами. До складу синапса входять: нервове закінчення, синаптична щілина та частина другої нервової клітини або якоїсь іншої ефекторної системи ( наприклад, рухова кінцева пластинка поперечно-смугастої мускулатури). Нервове закінчення покриває тонка зовнішня мембрана, яка є продовженням оболонки аксона. Ділянка цієї мембрани, яка контактує з іншою нервовою клітиною або рецепторною системою, отримала назву пресинаптична мембрана. Протилежна ділянка іншої клітини — це постсинаптична мембрана. Між ними є синаптична щілина розміром біля 200 Ао. Всередині нервового закінчення є численні міхурці, де міститься ацетилхолін. За його допомогою здіснюється процес хімічної предачі нервового імпульсу через синапс.
Синтез ацетилхоліну здiйснюється в нервовій терміналі шляхом переносу ацетильної групи ацетил-коензиму А на холiн з допомогою ферменту холiн-ацетилаза за участю АТФ:
Холін + Ко-Фермент A—S—CO — CH3 Ацетилхолін + Ко-Фермент А
В молекулі ацетилхоліну розрізняють три частини: катіоннy голівкy, складноефірне угрупування та зв’язуючий ланцюг з двох вуглецевих атомів СН2 — СН2—. Активними групами медіатора є тільки дві частини — катіонна голівка та складноефірна група. Перша має позитивний заряд на атомі азо-ту, друга містить сильно поляризований складноефірний зв’язок.
В станi спокою депонований ацетилхолiн знаходиться в синаптичних мі-хурцях в зв'язаному з бiлком станi, причому кожний міхурець дiаметром близько 80 нм мiстить до 40 тис. молекул ацетилхолiну (один квант медiатора).
Нервовий імпульс, досягаючи закінчення нервового волокна, викликає виділення із синаптичних міхурців 100-200 квантів медіатора — ацетилхоліна, який переходить через синаптичну щілину до постсинаптичної мембрани, в якій знаходяться холінореактивні системи (холінорецептори).
Холiнорецептори є бiлковолiпiдними комплексами. В залежностi вiд чутливостi до тiєі чи iншої групи хiмiчних сполук, холiнорецептори подiляються на мускариночутливi та нiкотиночутливi (відповідно М- та Н-холiнорецептори ).
М-холiнорецептори розташованi на постсинаптичнiй мембранi усiх пост-ганглiонарних парасимпатичних нервiв, симпатичних нервiв, якi інервують потовi залози, частково шлунок i матку, а також у нейро-нейрональних синапсах головного мозку , у клiтинах Реншоу i блокуються холiнолiтиками.
Н-холiнорецептори знаходяться на постсинаптичнiй мембранi скелетних м'язiв, симпатичних паравертебральних ганглiях, нейронах спинного мозку, каротидного клубочку, хромафiнних клiтинах мозкової речовини наднирникiв i блокуються ганглiоблокаторами, міорелаксантами, а в ЦНС — пентафеном.
Білок холінорецепторної системи постсинаптичної мембрани є тією структурою, в якій відбувається реалізація біохімічної дії медіатора. У випадку впливу на нього ацетилхоліну відмічається місцева зміна конфігурації рецепторного білка і підвищення проникливості постсинаптичної мембрани для іонів через специфічні іонні канали. Iони натрію починають дифундувати із зовнішнього середовища в клітину, а іони калію — в протилежному напрямку. В результаті цього виникає постсинаптичний потенціал, який по досягненню певної величини, викликає потенціал дії.
Нормальне функціонування синапсу можливе лише в тому випадку, якщо дія ацетилхоліну, після впливу на постсинаптичну мембрану, буде негайно припинятися, інакше виникає тривала її деполяризація і передача імпульсів через синапс стає неможливою.
Цей процес відбувається з допомогою ацетилхолінестерази, яка розщеплює ацетилхолін і відновлює функціональну здатність постсинаптичної мембрани.
Холінестераза міститься в організмі всіх тварин, що мають нервову систему. Розрізняють два види холінестерази: ацетилхолінестразу (справж-ню холінестеразу) і сироваткову холінестеразу (псевдохолінестеразу). В передачі нервового імпульсу бере участь ацетилхолінестераза, яка містить-ся в нервових синапсах і еритроцитах людини. Сироваткова холінестераза розкладає ацетилхоліноподібні речовини, наприклад деполяризуючі міорелаксанти.
При вивченні ацетилхолінестерази встановлено, що на її активному центрі є аніонна ділянка, яка притягує і орієнтує позитивно заряджене аміноугрупування ацетилхоліну та естеразна ділянка, що містить гідроксильну групу, а також взаємодіє із ефірним зв’язком ацетилхоліну і зумовлює його гідроліз.
Взаємодія холінестерази з ацетилхоліном. На першому етапі цієї реакції утворюється фермент-субстратний комплекс. Його утворення забезпечується електростатичним притяганням між аніонним центром ацетил-холінестерази і катіонною головкою ацетилхоліну, воднем кислотної групи та ефірним киснем ацетилхоліну, а також між киснем серинового гідроксилу і вуглецем карбонільної групи субстрату і, крім того, ван-дер-ваальсовими силами, які зв’язують метильні групи ацетилхоліну із відповідними ділянками молекули холінестерази.
Після утворення фермент-субстратного комплексу вступають в дію механізми, спрямовані на розщеплення молекули ацетилхоліну на холін і оцтову кислоту.
Описана реакція відбувається з дуже великою швидкістю. За одну хвилину один активний центр ферменту ацетилхолінестерази може розкласти біля одного мільйону молекул ацетилхоліну. Крім того, деяка його частина всмоктується назад в пресинаптичне нервове волокно.
Таким чином, синаптична щілина та постсинаптична мемебрана звільняються від ацетилхоліну.
Пiсля проведення iмпульсу в постсинаптичній клiтинi вiдновлюється стан спокою. В цей перiод iони натрiю, якi ввiйшли в нейрон при збудженнi, замiнюються на iони калiю. Оскільки це проходить проти градiєнта їх концентрацiї за допомогою Nа, К, АТФ-ази, використовується енергія АТФ. Цей процес отримав назву реполяризації.
Таким чином, вiдновлюється вихiдна концентрацiя катiонiв калiю i нат-рiю по обидва боки клiтинної мембрани і остання набуває потенцiалу спокою.
6.2. Взаємодія ацетилхолінестерази з ФОР. Знання механізму розщеплення ацетилхоліну ацетилхолінестеразою важливе для розуміння реакції пригнічення ферменту ФОР.
В молекулі ФОР є угрупування, яке своєю поляризацією нагадує кар-бонільну групу ацетилхоліну.
На мал.2.2. показаний процес взаємодії ацетилхолінестерази з заріном. В результаті впливу на електрофільний атом фосфору нуклеофільної групи естерататичного центру відбувається розрив зв’язку між фтором і фосфором, причому фосфоровмісна частина отрути приєднується до фермента, а фтор, з’єднавшись із атомом водню кислотної групи, утворює фтористий водень.
Фермент, що утворився, є стійкою сполукою і, на відміну від ацетилова-ної холінестерази, не піддається гідролізу водою. Таким чином відбувається інактивація фермента і виключення його з реакції із ацетилхоліном.
Подібно відбувається взаємодія із ацетилхолінестеразою зоману та V-газів.
Як видно, фосфорвмісна частина цієї сполуки реагує з естератичним цен-тром ферменту так же, як аналогічна частина молекули заріну, але, на відміну від останнього, в реакції бере участь і катіонна голівка холінового залишку. В результаті спорідненість до фермента значно виростає.
6.3. Антихолінестеразна теорія механізму дії ФОР. Згідно цієї теорії, пригнічення ацетилхолінестерази є єдиним патогенетичним фактором в дії ФОР. Завдяки припиненню або значному зменшенню розкладання ацетилхоліну, останній накопичується в тканинах в токсичній концентрації і зумовлює всю різноманітність клінічної картини отруєння. На користь антихолінестеразної теорії дії ФОР свідчать численні факти.
В ряді досліджень було визначено підвищення концентрації вільного ацетилхоліну в крові і тканинах, зокрема в центральній нервовій системі уражених ФОР. Встановлено чітку пряму залежність між ступенем пригнічення холінестеразної активності та важкістю ураження.
Iснує також паралельність між ступенем пригнічення ацетилхолінестера-зи різних органів і вираженістю відповідних ефектів. Так Mackworth i Webb (1948) в ряду фосфорорганічних сполук, досліджених ними, визначили від-повідність між їх токсичною дією, міотичним ефектом і здатністю пригнічува-ти ацетилхолінестеразу.
В повній відповідності з антихолінестеразною теорією знаходиться і той факт, що при отруєнні ФОР виражений лікувальний ефект мають багато хо-лінолітиків та реактиваторів холінестерази.
Визначення активності ацетилхолінестерази використовується в лабо-раторнiй практицi для дiагностики ступеню отруєння ФОР, а також для ви-значення наявностi отрути у водi, харчових продуктах та iнших середовищах.
Крім того, треба мати на увазі здатність ФОР викликати функціональні порушення, не пов’язані із пригніченням холінестерази — вони можуть взаємо-діяти із іншими ферментами, а також безпосередньо впливати на холін-реактивні системи.
6.4. Iнші теорії механізму дії ФОР. Фосфорорганічні отруйні сполуки мають безпосередню (пряму) дiю на холiнорецептори в силу подібності їх структури з ацетилхоліном, внаслiдок чого виникають такi ж самi ефекти, як i при дiї справжнього медіатора.
Будова та фiзико-хiмiчнi властивостi ФОР забезпечують здатнiсть іх дiї як на анiонний, так i на естерофiльний центри холінорецепторів. Доказом цієї дiї є потенцiювання ефектiв речовин, якi не гiдролiзуються ацетилхо-лінестеразою (карбохолiн, нiкотин). При прямiй дiї ФОР в бiльшiй мiрi роз-виваються нiкотиноподiбнi ефекти.
ФОР також пригнiчують ферменти, якi беруть участь в енергетичному обмiнi, внаслiдок чого знижується виробка макроергiв (АТФ). В бiльшiй мiрi пригнiчуються естерази, оксидази, трансамiнази, гексенази, лiпази. Але в патогенезi iнтоксикацiї пригнiчення цих ферментiв має менше значення порiвняно з пригнiченням ацетилхолінестерази.
З патофiзiологiчної точки зору, всi симптоми отруєння ФОР подiляють на 3 групи: мускариноподiбнi, нiкотиноподiбнi, центральнi.
До мускориноподiбних симптомiв вiдносяться: бронхоспазм, бронхорея, посилення тонусу та перистальтики кишечника, гіперсалівація, сльозотеча, мiоз, брадикардiя та зниження артерiального тиску.
До нiкотиноподiбних симптомiв вiдносять: м’язевi фiбриляцiї, посі-пування м’язiв обличчя, повiк, язика, шиї, м’язева слабкiсть, тахікардiя, пiд-вищення артерiального тиску, гiперадреналiнемiя.
Центральнi симптоми виражаються головним болем, запамороченнями, судомами, порушенням дихання, коматозним станом.
7. Патогенез інтоксикації ФОР.
Розвиток інтоксикації ФОР, по суті, починається з моменту контакту ці-єї речовини з тканинами організму. Молекули отрути негайно блокують ацетилхолінестеразу в місцях проникнення. Якщо доза отрути велика, то значна її кількість поступає в кров, де негайно вступає у взаємодію з білками та блокує активність ацетилхолінестерази плазми та еритроцитів. Iнша частина отруйної речовини розноситься по всіх органах і тканинах, де і проявляє свою антихолінестеразну дію або безпосередній вплив на холі-норецептори.
В патологічний процес втягуються всі фізіологічні системи та органи, причому зміни в діяльності нервової, дихальної і серцево-судинної систем безпосередньо впливають на результат отруєння. В зв’язку з цим вивчення патогенезу інтоксикації ФОР повинно базуватись на аналізі особливостей дії цих речовин на окремі фізіологічні системи та органи.
7.1. Вплив ФОР на органи і системи.
7.1.1. Дія ФОР на центральну нервову систему чітко проявляється навіть при проникненні в організм невеликих доз цих отруйних речовин. У потерпілого відмічається неспокій, відчуття страху, неможливість зосередитись, зниження пам’яті. При збільшенні дози отруйної речовини виникає сильне збудження, яке, безперервно наростаючи, завершується приступом над-звичайно сильних клоніко-тонічних судом. Вони, чергуючись із невеликими періодами ремісій, продовжуються аж до термінальної фази. Непритомність, як правило, наступає в момент початку судомної активності і в подальшому не повертається.
При несприятливому перебігу отруєння розвиваються паралічі різних груп м’язів, в тому числі дихальних, що разом з депресією дихального центру є провідною причиною летального наслідку.
Якщо судомна активність самовільно припиняється, то в подальшому відмічається певна функціональна неповноцінність центральної нервової системи, яка виражається в емоційній лабільності, розвитку астенічних станів, зниженні розумової працездатності. Цей комплекс порушень прийнято ха-рактеризувати, як токсичну енцефалопатію, або психопатологічний синдром. Часто після перенесених інтоксикацій у потерпілих розвиваються явища екстрапірамідних порушень у вигляді тремора, атаксії, порушення координації рухів.
7.1.2. Вплив ФОР на функцію органів дихання залежить від їх прямої дії на дихальний центр, бронхіальну мускулатуру і секреторну функцію брон-хіальних залоз.
Вплив ФОР на функцію дихального центру носить двохфазний харак-тер — на початку інтоксикації має місце його сильне збудження, яке потім змінюється відчутним пригніченням.
Патофізіологічно обгрунтований спазм бронхіальної мускулатури не є обов’язковим симптомом інтоксикації ФОР. Якщо в одних випадках надзвичайно сильний бронхоспазм, фактично виключаючий можливість зовнішнього газообміну, може бути причиною миттєвої смерті, то в інших випадках інтоксикація може перебігати при мінімальних порушеннях зов-нішнього дихання. Найчастіше бронхоспазм розвивається при інгаляційно-му шляху поступання отруйної речовини в організм. Крім того, виключно сильний спазм бронхів спостерігається, як правило, при масивному поступанні отруйних речовин в кров (наприклад через обширну раневу чи опікову поверхню). Виникаючий бронхоспазм є однією із причин раннього розвитку артеріальної гіпоксії.
Ще одним симптомом, досить характерним для отруєння ФОР, є бронхорея. Посилення секреторної функції брохіальних залоз приводить до закупорки бронхів слизом, що різко затруднює прохід повітря по бронхіальному тракту. Бронхорея супроводжує будь-який шлях проникнення отруйних речо-вин в організм і є одним з факторів розвитку артеріальної гіпоксії. Розвитком бронхіальної обструкції пояснюється, зокрема, гостра дихальна недостатність і відносно низька ефективність кисневих інгаляцій або штучної вентиляції легень. В зв’язку з цим усунення гіперсекреції бронхіальних залоз є од-нією із важливих ланок в терапії отруєнь ФОР.
7.1.3. Вплив ФОР на функцію серцево-судинної системи. Зміни функції серцево-судинної системи при інтоксикації ФОР в початковому періоді характеризуються підвищенням рівня артеріального тиску та вираженою тахікардією. Ця реакція є результатом центрально-збуджуючої дії ФОР, підвищення тонусу симпатичних гангліїв і гіперсекреції катехоламінів наднирниками.
В подальшому спостерігається швидко прогресуюче зниження тонусу серцево-судинної системи, яке приводить до депонування значної кількості крові на периферії кровообігу. Капілярна недостатність супроводжується підвищенням проникливості судинної стінки та виходом в тканини рідкої частини крові. В тканинах наростає інтерстиціальний набряк, а в крові — згущення, сладж форменних елементів і, в кінцевому результаті, розвиток ДВЗ-синдрому.
Порушення функцій серця найчіткіше проявляються в пізні терміни інтоксикації, коли знижується скоротлива здатність серцевого м’язу, виникають шлуночкові екстрасистоли з наступним розвитком атріовентрикулярного блоку. В розвитку серцевої недостатності відіграє роль ряд факторів:
— порушення нервово-гуморальних регуляторних механізмів;
— прямий вплив ФОР на серцевий м’яз;
— гіпоксія міокарду;
— підвищені вимоги до серцевого м’язу у зв’язку з порушеннями мікро-циркуляції.
При сприятливому перебігу отруєння наслідки перенесеної інтоксикації зберігаються тривалий час і проявляються високою лабільністю серцево-судинної системи, схильністю до розвитку колаптоїдних станів при виконан-ні посиленої м’язевої роботи.
7.1.4. Вплив ФОР на функцію органів зору. Змінам з боку органів зору при отруєнні ФОР часто надається велике діагностичне значення. Так, одними з найбільш характерних симптомів отруєння є міоз і спазм акомодації. Під дією отруйної речовини розвиваються настільки виражені вказані симптоми, що функція зору майже повністю втрачається і не залежить від шляху про-никнення отрути в організм.
Однією з ознак токсичної дії ФОР на функцію зору є тимчасова гемералопія (різке ослаблення зору при недостатньому освітленні), яка виникає в результаті впливу отруйної речовини на зоровий аналізатор. Оскільки цей симптом свідчить про резорбтивну дію отрути, він може розвинутися при будь-якому шляху її проникнення в організм.
7.1.5. Вплив ФОР на функцію шлунково-кишкового тракту. Надзвичайно характерним симптомом при ураженні ФОР є гіперсекреція слинних залоз. Рясна салівація виникає на самому початку розвитку клінічної картини отруєння і спостерігається на протязі всього періоду інтоксикації. Швидке та стійке усунення салівації при лікуванні антидотами можна розглядати як прогностично сприятливу ознаку.
З боку шлунково-кишкового тракту при ураженні ФОР спостерігається спазм гладкої мускулатури кишечника, який супроводжується сильними приступоподібними болями. Частим симптомом, особливо при поступанні цих речовин через шлунково-кишковий тракт, є блювота. Значно рідше в уражених виникає пронос.
7.1.6. Вплив ФОР на активність холінестерази розглядається як найбільш характерний прояв механізму токсичної дії отруйних речовин нервово-паралітичної дії.
При ураженні смертельними дозами активність холінестерази крові вже в перші хвилини майже повністю пригнічується. Дещо повільніше розвивається процес в різних органах і тканинах.
Між ступенем пригнічення активності холінестерази і вираженістю клінічної картини інтоксикації є безпосередня залежність. При легкому ступені ураження активність холінестерази крові пригнічується в середньому на 50 %, при середній важкості інтоксикації — на 60-70 %, при важкому ступені — на 80-90 % і при смертельній інтоксикації — на 95-99 %.
В постінтоксикаційному періоді активність холінестерази крові починає поступово зростати, досягаючи нормального рівня через 3-4 тижні після зник-нення основних симптомів отруєння. Iнтенсивність процесу відновлення залежить від ряду факторів і, насамперед, від виду застосованої отруйної речовини. Найбільш глибоке пригнічення з тривалим процесом відновлення спостерігається при отруєнні зоманом.
8. Клінічна картина уражень ФОР
Для того, щоб правильно зрозуміти всю багатогранну клінічну картину гострого отруєння ФОР, необхідно чітко уявляти особливості будови та функ-ції вегетативної нервової системи, імпульси в якій передаються через хо-лінореактивні системи, які в свою чергу поділяються на мускариночутливі (М-холінореактивні) та нікотиночутливі (Н-холінореактивні).
8.1. Класифікація симптомів. Таким чином, клінічна картина при ураженнях ФОР складається із трьох груп симптомів — мускариноподібних, нікотиноподібних і симптомів з боку центральної нервової системи.
Мускариноподібні симптоми. Очі — виражений міоз, іноді анізокорія, не-чіткість зору, біль в лобній області, деколи нудота і блювота (рефлекторного походження), сльозотеча, гіперемія кон’юнктиви.
Носоглотка — слинотеча, виділення слизу із носа, гіперемія слизових оболонок.
Органи дихання — стиснення в грудях, подовжений затруднений видих, який свідчить про бронхоспазм і бронхорею, несильні болі в грудях, експіраторна задишка, кашель, у важких випадках набряк легенів з явищами гострої дихальної недостатності.
Серцево-судинна система — брадикардія, зниження артеріального тиску.
Шлунково-кишковий тракт — анорексія, нудота, блювота, спазми кишечника, важкість в епігастральній ділянці з відрижкою і печією, пронос, тенезми, самовільна дефекація.
Сечовий міхур — частий сечопуск, деколи мимовільний.
Потові залози — підвищене потовиділення.
Нікотиноподібні симптоми. Поперечно-смугаста мускулатура — швидка втомлюваність, помірна слабість, м’язеві посмикування та м’язеві корчі; загальна м’язева слабість, включаючи дихальні м’язи.
Симпатичні ганглії — блідість, іноді підвищення артеріального тиску в початковому періоді важкого отруєння, з наступною глибокою гіпотензією і симптомами гострої серцево-судинної недостатності.
Симптоми з боку центральної нервової системи. Психотичний синдром — напруженість, неспокій, нервове збудження, емоційна лабільність, безсоння або надмірна сонливість, запаморочення, головний біль, апатія, депресія, нерозбірлива мова, загальна слабість.
Екстрапірамідний синдром — тремор, м’язева ригідність, клоніко-тонічні і хореоїдні судоми.
Загальноневрологічна симптоматика — порушення свідомості від легкого оглушення до коматозного стану з м’язевою атонією та арефлексією, розлади функцій життєво важливих органів у результаті гальмування центрів дихання та кровообігу.
Перераховані групи симптомів в основному характеризують весь обсяг патологічних проявів інтоксикації ФОР і на практиці можуть зустрічатись в найрізноманітніших комбінаціях і мати різний ступінь вираженості.
Необхідно відмітити, що, в залежності від величини дози чи концентрації ФОР, токсична дія може проявлятись місцевими або загальними симптомами отруєння.
8.2. Місцева дія ФОР. Місцева дія отрути переважно виражена з боку тих органів і систем, на які ФОР діють в першу чергу в момент проникнення в організм.
При попаданні отрути на слизову очей через кілька хвилин розвивається один із найбільш типових і специфічних симптомів — міоз, ступінь вираженості якого прямо залежить від кількості отрути. Одночасно з міозом розвивається гіперемія кон’юнктиви, а також відчуття тиску та важкості в ділянці очних орбіт, пов’язане із спазмом циліарного м’язу. На фоні максимального міозу можуть відмічатись порушення зору, особливо в сутінковий час та при поганому освітленні.
Внаслідок інгаляційного впливу ФОР виникають порушення з боку органів дихання, які проявляються гіперемією слизової оболонки носа, рясною рінореєю, відчуттям важкості в грудях, бронхоспазмом, затрудненим диханням.
При попаданні ФОР в шлунково-кишковий тракт виникають анорексія, нудота, блювота, спазми в животі, важкість в епігастрії.
При контакті ФОР з шкірними покривами місцева дія проявляється фібриляцією м’язів і виділенням краплин поту в зоні зараженої ділянки. Подібні місцеві зміни розвиваються при попаданнi отруйних речовин на раневу або опiкову поверхнi. Загальнорезорбтивна дія розвивається швидко, практично без скритого періоду. Особливо небезпечними є некротичні рани та обширні опікові поверхні. Кровотеча вимиває частину отруйних речовин з рани і ураження може бути легшого ступеня. ФОР не змінюють характер і вигляд ран і вони нічим не відрізняється від звичайних.
8.3. Резорбтивна дія ФОР. Незалежно від шляхів поступання ФОР в організм частина отрути поступить в кров і викличе ознаки загальної токсичної дії.
За вираженістю iнтоксикацiї видiляють ураження легкого, середнього i важкого ступеню.
При легкому ступені клінічна картина виражена помірно і часто відмічаються сиптоми, пов’язані з переважним ураженням окремих органів і систем: зору (міотична форма), дихання (диспноетична форма), серцево-судинної системи (кардіальна форма), шлунково-кишкового тракту (гастроентеритична форма), центральної нервової системи (психотична форма), шкірних покривів (перкутантна форма).
При міотичній формі звуження зіниць в перші 30-60 хв. досягає свого максимуму і їх діаметр скорочується до розмірів головки шпильки. Міоз су-проводжується неприємними відчуттями тиску, важкості в глибині орбіт, а також гіперемією кон'юнктиви. Зір знижується, особливо в сутінках та в нічний час. Максимально виражений міоз може тривати біля 24 годин.
Для диспноетичної форми характерним є посилення функці...
Ділись своїми роботами та отримуй миттєві бонуси!
0%
Оголошення від адміністратора